LOS POLÍMEROS

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Polímeros biodegradables

Introducción

Actualmente existen numerosos polímeros utilizados en el campo biomédico (ver apartado de biopolímeros). Algunos de ellos son estables, y son utilizados para aplicaciones permanentes, como el poli(metilmetacrilato) (PMMA), o el polietileno (PE). En los últimos años se han ido introduciendo los polímeros biodegradables, para aplicaciones temporales. Kulkarni et al. introdujeron en los años 60, el concepto de material bioabsorbible. Estos materiales tienen la capacidad de ser compatibles con el tejido y de degradarse cierto tiempo después de ser implantados dando lugar a productos que no son tóxicos y pueden ser eliminados por el organismo o metabolizados por éste. Generalmente, este grupo está representado por los polímeros biodegradables, aunque existen ciertos materiales cerámicos los cuales también son reabsorbibles.

Existen algunas características que deben presentar los materiales biodegradables para poder ser utilizados como implantes en el organismo humano, por ejemplo, los materiales y sus sub-productos no deben ser mutagénicos, carcinogénicos, antigénicos, tóxicos y, lógicamente deben ser antisépticos, esterilizables, compatibles con el tejido receptor, de fácil procesado y capaz de conformarse en distintas formas entre otros requisitos. Hoy en día, una gran parte de la investigación en el área de los polímeros para aplicaciones biomédicas se encuentra dirigida sobretodo al desarrollo de polímeros sintéticos.

En la Figura 1 se describen los polímeros biodegradables de uso más generalizado. 

Figura 1. Polímeros biodegradables utilizados en aplicaciones biomédicas

Respecto a la naturaleza de estos polímeros, podemos decir que existen dos grandes familias, los polímeros de origen sintético, como por ejemplo el políacido láctico, y los de origen natural, como el colágeno o dextrano.

Los primeros polímeros degradables desarrollados y los más comúnmente utilizados son los obtenidos a partir del ácido poliglicólico (PGA) y del ácido poliláctico (PLA), los cuales han encontrado una multitud de usos en la industria médica, comenzando con las suturas biodegradables que fueron aprobadas en 1960. Desde entonces numerosos dispositivos basados en PGA y PLA han sido desarrollados, así como también otros materiales, como la polidioxanona, politrimetilen-carbonato en forma de copolímeros y homopolímeros y copolímeros de poli(e-caprolactona), los cuales han sido aceptados como materiales de uso biomédico. Adicionalmente a estos materiales, se encuentran los polianhídridos, los poliortoésteres y otros que actualmente se encuentran bajo investigación.

Polímeros biodegradables más utilizados en la actualidad

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Tabla de polímeros biodegradables más utilizados

en medicina

 1) Poliésteres

Ácido poliláctico (PLA)

El ácido poliláctico, PLA, es un polímero termoplástico, amorfo o semicristalino, que ha sido ampliamente estudiado en aplicaciones como la liberación controlada de fármacos, suturas biodegradables y diferentes implantes para la fijación de fracturas y para la elaboración de dispositivos vasculares.

a) Síntesis

La síntesis del ácido poliláctico fue estudiada por Carothers en 1932. Generalmente se lleva a cabo la polimerización por apertura de anillo del diester cíclico. Diferentes compuestos metálicos, organometálicos e inorgánicos de Zn y estaño han sido usados como iniciadores (95). Sin embargo, Tetrafenil de estaño, Cloruro estañoso y Octato estañoso son los más efectivos.

Figura 2. Síntesis del ácido poliláctico

b) Propiedades

c) biocompatibilidad

Debido a que el ácido láctico es un intermediario común en el metabolismo de los carbohidratos en nuestro organismo, el uso de este hidroxiácido es generalmente visto como la situación ideal desde el punto de vista toxicológico. Los poliésteres alfa, como el PLA se degradan inicialmente por hidrólisis y su degradación puede ser acelerada in vivo por la presencia de enzimas (104), lo cual conlleva a la liberación de sus respectivos monómeros (ácido láctico en este caso). Estos monómeros son incorporados dentro de los procesos fisiológicos a nivel celular, donde continúa su degradación y da inicio a la ruta metabólica.

Figura 3. Esquema de degradación del ácido poliláctico en el organismo

La ruta metabólica del ácido láctico comienza con la transformación de lactato a piruvato por la acción de la enzima lactato dehidrogenasa, una vez convertido en piruvato, éste sufre una decarboxilación oxidativa para producir Acetilcoenzima A. Esta molécula puede entrar en el ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo del ácido cítrico), el cual se lleva a cabo a nivel mitocondrial obteniéndose como resultado ATP por fosforilación oxidativa más agua y dióxido de carbono, los cuales son eliminados en la respiración y excretados por los riñones.

Figura 4. Pinchar en la imagen para ver esquema detallado del ciclo del ácido tricarboxilico

d) aplicaciones

El PLA es actualmente utilizado en clavos para la unión de ligamentos y reparación de meniscos, suturas, tornillos y clavos para la fijación de fracturas y cirugía maxilofacial, liberación de fármacos y stents para cirugía cardiovascular.

Una de las aplicaciones más recientes del PLA es en el campo de la Ingeniería de Tejidos, la cual se basa en generar tejidos a partir de células del mismo paciente cuyo  crecimiento es guiado in situ mediante andamios reabsorbibles . Este tipo de terapia ha sido estudiada para la regeneración de diferentes tejidos como lo son el tejido cutáneo, hepático, cardiovasular y más recientemente, el cartilaginoso y el tejido óseo . Hoy en día se encuentran en el mercado productos basados en ingeniería de tejidos para la reparación de tejido cutáneo. Otros tejidos como el óseo y el cartílago se encuentran todavía en fase de estudio .

Poli (ácido glicólico) (PGA)

Es el poliéster alifático lineal más simple. Es degradable hidrolíticamente, y se utilizó para desarrollar la primera sutura sintética totalmente absorbible, comercializada como Dexon en la década de los 70 por Davis y Geck, Inc.(Danbury, CT). También es empleado como mecanismo de fijación ósea (clavos óseos) que son conocidos con la marca comercial Biofix.

Mediante la dimerización del ácido glicólico se obtiene el monómero, el cual polimeriza por apertura de anillo produciendo un material de alto peso molecular y con un porcentaje de monómero residual comprendido entre el 1% y el 3 %.

Figura 5. Síntesis del poli (ácido glicolico) PGA

Las fibras obtenidas a partir de PGA se caracterizan por su alta fuerza, pero son demasiado rígidas para ser usadas como suturas exceptuando si se usan en forma de material trenzado. En este sentido, el monómero del poli (ácido glicólico) se copolímeriza con otros monómeros para reducir la rigidez de las fibras resultantes.

Al igual que el ácido poliláctico se degrada en el organismo dando una sustancia no tóxica que es metabolizada de la misma manera por el ciclo del ácido citrico.

Copolímeros de ácido láctico y glicólico (PLGA)

Se han usado para la liberación de esteroides, agente anticancerígenos, péptidos, proteínas, antibióticos, anestésicos y vacunas. Sus propiedades fisicoquímicas vienen determinadas por la arquitectura del copolímero y el peso molecular, aunque al tratarse de copolímeros la composición también juega un papel importante.

Figura 6. Síntesis del poli (láctico-co-glicólico)

Aunque se han desarrollado dispositivos implantables en forma de pastilla o de pequeños cilindros, desde hace pocos años ha aumentado el uso de estos polímeros en forma de inyectables conteniendo microesferas. La figura 7(a) muestra una micrografía en la que se puede apreciar la homogeneidad de las microesferas, y la figura 7(b) su proceso de degradación al poderse en contacto con los fluidos del cuerpo produciendo fragmentos de polímero más pequeños.

Figura 7. (a) microesferas de PLGA y (b) degradación de una micropartícula

Con este sistema se ha elaborado un anticonceptivo inyectable que contiene microesferas portadoras de esteroides. Los beneficios que proporciona este sistema son: una magnifica biocompatibilidad, unida a una excelente reproducibilidad tanto en el proceso de microencapsulación como en el de liberación del principio activo.

En otros casos, como es el de la liberación de determinadas proteínas, péptidos o antígenos se han encontrado problemas. Por ejemplo, en el caso de dispositivos que contienen la hormona del crecimiento aparece una notable pérdida de actividad después de pocos días, que se atribuye a interacciones entre el polímero y la hormona. Por el contrario en otros casos, como es el de la hormona luteínica, se han encontrado muy buenos resultados, debido a que los polipéptidos de bajo peso molecular son muy estables tanto en presencia del copolímero como de sus residuos de bioerosión.

Policaprolactonas

La polimerización por apertura de anillo de la ε-caprolactona da lugar a la poli (ε-caprolactona) o PCL. Se trata de un polímero semicristalino con un punto de ebullición comprendido entre 59 y 64ºC y una temperatura de transición vítrea de –60ºC. Además, se comporta como un material biocompatible y se utiliza como sutura biodegradable.

 

Figura 8. Síntesis de la policaprolactona (PCL).

 

Al igual que en el caso anterior se degradan por hidrólisis y la velocidad de este proceso depende de la forma, del tamaño del dispositivos y de los aditivos. En el proceso de degradación primero ocurre una ruptura de cadenas, de forma que disminuye el peso molecular, y posteriormente estas cadenas, más pequeñas, son transportadas fuera del sitio de implantación por los fluidos del cuerpo o por fagocitosis. El homopolímero puede degradarse en un período comprendido entre dos y cuatro años, pero la velocidad de degradación puede aumentarse por copolimerización con poliácido láctico o glicólico, o por adición de ácido oleioco o aminas terciarias, que catalizan la reacción de hidrólisis.

La biocompatibilidad ha sido muy estudiada, especialmente del Capronor TM que es un dispositivo anticonceptivo válido durante 18 meses. El agente activo es el progestágeno levonorgestrol, se presenta en cápsulas sub-cutáneas que se olocan por medio de una cirugía menor. Se ha demostrado que el polímero no es tóxico, excepto por una pequeña irritación en e lugar del implante.

Poli (hidroxialcanoatos) (PHAs)

Este grupo de materiales son producidos por una amplia variedad de bacterias. Los miembros de esta familia son biopolímeros termoplásticos. Dependiendo de la cadena alifática lateral y de las composiciones de las formulaciones, se obtienen diferentes materiales: desde polímeros rígidos, con buenas propiedades de impacto hasta tenaces elastómeros.

Todos estos poliésteres presentan unidades estructurales 100% ópticamente activas en la posición β, por lo tanto desde un punto de vista estereoquímico son materiales 100% isotácticos.

 Los polímeros pertenecientes a esta familia más importantes son el poli-β-hidroxibutirato (P3HB) y el poli-β-hidroxivalerato (P3HV).

Poli(hidroxibutirato)

Poli (hidroxivalerato)

También a partir de un medio formado por ácido pentanoico o popiónico con Alcaligenes eutrophus se obtiene un copolímero de 3-hidroxibutirato (3HB) y 3-hidroxivalerato(3HV). También se ha obtenido un copolímero de 3HB y 4-hidroxivalerato (4HV) utilizando la misma bacteria en medio de ácido butírico y ácido 4-hidroxibutírico. El polímero obtenido tiene un elevado peso molecular, es muy cristalino y altamente monodisperso. Este polímero se degrada por hidrólisis, siendo la velocidad de degradación mayor en los casos del copolímero de 3HB-3HV.

Debido a las propiedades degradativas de estos materiales en contacto con el medio fisiológico, así como las propiedades mecánicas, térmicas, etc, estos materiales son utilizados potencialmente en el ámbito de la biomedicina como sistemas biodegradables para la preparación de soportes de crecimiento celular en ingeniería de tejidos.

Polidioxanona

Utilizado en suturas que se requiera de una alta flexibilidad para la preparación de monofilamentos para la microcirugía y cirugía oftálmica.

Figura 9. Síntesis de podioxanona

Poli (gliconato)

El poli(gliconato) es un copolímero de glicólico con trimetilcarbonato (TMC), y ha sido preparado tanto para suturas como para grapas y tornillos (Acufex Microsurgical, Inc., Mansfield, MA). Este polímero se prepara como un bloque A-B-A, con una proporción 2:1 de glicólico y TMC, con un bloque central (B) de glicólico-TMC y bloques terminales (A) de glicólico puro. Este material tiene una mejor flexibilidad que el PGA puro y es absorbido aproximadamente en 7 meses. El glicólico también ha sido polimerizado con TMC y p-dioxanona (Biosyn, by United States Surgical Corp., Norwalk, CT) para formar una sutura que es absorbida entre 3 y 4 meses y con una rigidez baja comparada con las fibras puras de PGA.

Figura 10. Síntesis de poli (gliconato)

Poliortoésteres

Los poliortoésteres ofrecen la ventaja de que tienen en su estructura unos grupos ácidos hábiles, por esta razón su velocidad de hidrólisis se puede controlar mediante la adición de ácidos, que aceleran el proceso de hidrólisis, o de bases que estabilizan el sistema. La hidrólisis suponen una erosión e la superficie y como consecuencia de ella se produce una liberación constante de fármaco, independientemente de su concentración.

El Chronomer de Alza Corporation está fabricado con este polímero y se utiiza como implante bioerosionable para la liberación de naltrexona y también parala de un anticonceptivo. En el caso del anticonceptivo se observó una irritación local cuya causa está siendo investigada.

 2) Poliesteramidas

Tal y como indica su nombre, las poliesteramidas son polímeros que contienen enlaces tipo éster (COO-) y enlaces tipo amida (-CONH-) en la cadena principal. Los primeros estudios con poliesteramidas biodegradables datan de 1979 y se realizaron con polímeros obtenidos mediante el intercambio amida-éster que se produce al someter una poliamida y un poliéster a elevada temperatura (270ºC).

Las poliesteramidas pueden englobarse en diferentes familias de la siguiente forma:

Polidepsipéptidos. Son poliesteramidas constituidas por α-aminoácidos y α-hidroxiácidos.

Poliesteramidas basadas en monómeros de nilones y poliésteres comerciales. La síntesis y caracterización de copolímeros estadísticos constituidos por los monómeros del nylon 6 o del nylon 6 6 y la policaprolactona ha sido ampliamente estudiada porlos grupos de Gonsalves y Arvanitoyannis.

Poliesteramidas derivadas de carbohidratos.

Figura 11. Síntesis de una poliesteramida por polimerización en estado sólido

3) Polifosfacenos

Los polifosfacenos son unos polímeros que tienen en su esqueleto un grupo N=P, el cual puede ser hidrolizado a fosfato y amoniaco, que pueden ser eliminados fácilmente del organismo (el fosfato se metabiliza y el amoniaco es excretado). Por esta razón se están ensayando mucho dispositivos a base de este polímero, ya que es un excelente candidato como material bioestructural erosionable.

Se han experimentado por ejemplo dispositivos para la liberación de progesterona en ratas, con los que se cosigue una liberación de orden cero durante 30 días.

Figura 12. Síntesis general de un polifosfaceno

4) Ésteres de polifosfato

Se obtiene como reacción de un fosfato sustituido con un grupo etilo o fenilo con un dialcohol (por ejemplo bisfenol A o polietilenglicol), las características dependen por tanto del sustituyente lateral y del polímero incorporado. Este tipo de polímeros está todavía en desarrollo y no se tienen muchos datos sobre su toxicidad.

5) Polianhídridos

Este tipo de polímeros se degrada en días si son de estructura lineal (alifáticos) y en años si es de estructura cíclica, por lo que una combinación de ambos tiene una duración intermedia. Presenta una alta compactibilidad con el organismo, pero sus propiedades mecánicas son muy pobres como para ser aplicado en usos ortopédicos, y por ello se dirige más al área de dosificación controlada de fármacos.

Figura 13. Polianhídrido sebácico

La unión anhídrido es fácilmente hidrolizable, y este proceso es catalizado tanto por ácidos como por bases. También se puede controlar la velocidad de degradación modificando la estructura de la unidad repetitiva; en este sentido se ha visto que un aumento del número de carbonos disminuye el proceso de erosión. Se ha comprobado que, además del proceso de hidrólisis, estos polímeros sufren procesos de despolimerización cuando se almacenan en condiciones anhidras.

Respecto a su forma de preparación, lo más común es que se utilicen microcápsulas o microesferas inyectables. Se ha comprobado que son no mutagénicos y que no son tóxicos.

Actualmente se está evaluando la incorporación por este método de medicamentos como la insulina, enzimas, proteínas y la liberación de la bis-cloroetilnitrosourea (BCNU), un medicamento utilizado para el tratamiento del tumor cerebral en los que un tratamiento por vía venosa resulta tóxico y altamente letal.

6) Mezclas de polímeros

En muchas ocasiones se emplean mezclas de polímeros. La mezcla puede ser compatible o incompatible, dependiendo de que, en el ámbito molecular, la distribución de ambos polímeros sea o no homogénea, produciéndose en este último caso, separación de fases. La mezcla resultante tiene unas características físicas diferentes de los polímeros originales, además estas propiedades se pueden modificar alterando la composición de la mezcla. Así, por ejemplo, se han estudiado mezclas de ácido polihidroxibutírico con polianhídrido sebácico (PSA), observándose una liberación constante de fármaco durante un período comprendido entre dos semanas y varios meses. La velocidad de liberación aumenta con el contenido en PSA. Este hecho está relacionado con la mayor velocidad de degradación del PSA.

Las ventajas de estos sistemas son las siguientes: por una parte se pueden mejorar las propiedades físicas y mecánicas del sistema, por otra parte, se pueden diseñas dispositivos cuya velocidad de liberación se mayor o menor sin más que alterar la composición.

 7) Polímeros naturales

El uso de polímeros naturales sigue siendo un importante área de investigación, a pesar del gran desarrollo producido durante los últimos años en el campo de los políemros biocompatibles y biodegradables de origen sintético. La ventaja de los polímeros de origen natural es que son más biocompatibles, se obtienen fácilmente y no son demasiados caros, además son fácilmente modificables químicamente. Se suele hacer una clasificación de estos polímeros basada en su estructura química:

- Polímeros de tipo proteínico: colágeno, gelatina, glicoproteína

- Polímeros de tipo carbohídrato: almidón, dextrano, quitina y ácido hialurónico.

La mayor parte de ellos pueden ser fabricados en forma de discos, films o microesferas, pero también se pueden unir covalentemente a fármacos.

Colágeno

Es un polímero proteínico presente en la piel y los tendones en forma de fibras. Se puede aislar y purificar muy bien y sus propiedades fisicoquímicas son muy conocidas. Se puede procesar en forma de fibras, films, microesferas. Se ha utilizado mucho sobre todo como material de sutura, pero en el campo de la liberación de fármacos no se ha empleado demasiado debido a que sufre hinchamiento y tiene baja elasticidad, por lo que se pierde la estabilidad dimensional, además producen una respuesta antigénica. Para evitar estos problemas el colágeno se modifica entrecruzándolo con formaldehído con esto se consigue una importante mejora de sus propiedades.

A pesar de todo, el colágeno se utilizaba ya en 1973 para la liberación de pilocarpina, un fármaco utilizado para controlar la presión intraocular en el tratamiento del glaucoma; también se utiliza en el tratamiento de la queratoconjuntivitis como soporte para la liberación de gentamicina, aunque en este caso se ha comprobado que el implante sólo es toleradota durante pocas. En la actualidad se estudia el empleo de colágeno para la liberación de hormonas esteroides, ácido trans-retinoico, 5-fluorouracilo y antibióticos.

Gelatina

Se obtienen a partir del colágeno por hidrólisis parcial, consiguiéndose con este proceso la transformación del material fibroso en una proteína soluble en agua. Este polímero ha sido muy estudiado como agente encapsulante para la fabricación de sistemas de liberación de fármacos. Un producto basado en este polímero (Gelfoam) se emplea como homeostato en muchos procesos quirúrgicos.

Albúmina

Las microesferas basadas en albúmina han sido muy investigadas en este campo. Puesto que la albúmina es soluble en agua, lo primero que se debe hacer para utilizarlas como microesferas es disminuir su solubilidad, para ello existen dos procesos, la desnaturalización de la proteína (70-90ºC) o el entrecruzamiento con glutaraldehído. Mediante ambos se pueden obtener microesferas porosas con perfiles de liberación constante. Se ha confirmado la posibilidad de liberar un gran número de fármacos mediantes estas microesferas de albúmina: corticoesteroides, antibióticos, péptidos y proteínas.

Fibrina

Es una proteína natural que se aísla a partir del plasma sanguíneo. Para evitar su rápida degradación se entrecruza con formaldehído o glutaraldehído. Se han hecho muchos estudios sobre la biocompatibilidad de la fibrina, no obteniéndose ningún tipo de respuesta inmunológica frente al implante. Se degrada mediante reacción enzimática y mediante fagocitosis. Se utiliza como remplazamiento tisular temporal, y en muchos otros campos: artroplastia, desprendimient retiniano, sellante quirúrgico etc.

Poliaminoácidos y pseudoaminoácidos

Se han preparado numerosos poliaminoácidos sintéticos, por ejemplo polilisina o poliácido glutámico. A pesar del aparente potencial de estos polímeros como sistemas dispensadores de fármacos, en la práctica no se han encontrado muchas aplicaciones, probablemente debido a que su tratamiento es difícil, pues son insoluble en la mayor parte de los disolventes orgánicos, y en agua se hinchan, lo que dificulta su preparación de forma reproducible. Por otra parte estos polímeros tienen el inconveniente adicional de su elevado precio.

Para eliminar estos problemas se han sintetizado numerosos derivados de poliaminoácidos, por ejemplo existe un poliéster de trans-4-hidroxi-L-prolina. Se ha comprobado que este tipo de poliaminoácidos tiene alta biodegradabilidad, biocompatibilidad y es válido como sistema de liberación de fármacos.

Polisacáridos

El Quitosan es un polisacárido natural biodegradable; biocompatible, no tóxico y un excelente formador de películas (filmógeno). Debido a su buena solubilidad puede ser modificado químicamente en diferentes formas y presentaciones (fibras, película, cápsulas, recubrimientos) , su campo de aplicación se extiende desde su uso en el tratamiento de aguas residuales hasta la producción de productos especiales en la medicina. Se usa mucho en formulaciones para liberación de fármacos.

El Quitosan se obtiene en la actualidad en todo el mundo única y exclusivamente a través de desacetilación de Quitina de caparazones de camarones y gambas.

Dado que la disponibilidad de la Quitina es temporal y con ello limitada, la producción de Quitina a través de hongos para la producción de Quitosan crece en importancia.

Figura 14. Estructura del quitosan

La celulosa es difícilmente degradable, pero puede llegar a serlo previa oxidación como dióxido de nitrógeno. La oxidación transforma los grupos hidroxilo en ácidos carboxílicos, permitiendo el posterior ataque enzimático.

Figura 15. Estructura de la celulosa

Degradación

En la tabla siguiente se presentan los tiempos de degradación de los polímeros biodegradables mencionados anteriormente. Debe tenerse en cuenta que la biodegradación depende del tamaño del implante, de su forma, densidad, lugar de implantación y peso molecular del polímero empleado.

 

Polímero

Tiempo de eliminación (meses)

Poliácido D-Láctico

12-16

Poliácido L-Láctico

18-24

Copolímero de ácido glicólico y láctico

6-12

Policaprolactona

18-24

Poliglicol

2-4

Polihidroxibutirato

18-24

Poliésteres de fosfato

12-24

Poliortoésteres

12-24

Polianhidridos de alcanos

0.2-4

Polianchidridos aromáticos

6-12

Gelatina

0.2-1

Celulosa oxidada

0.2-1

Colágeno

0.2-1

Pseudopoliaminoácidos

2-24

Poliiminocarbonatos

4-12

Polifosfacenos

6-18

Polipropilenfumarato

12-24