|
1. Introducción
Los hidrogeles son
materiales con un excelente potencial para esta aplicación, puesto que
sus características físicas (grado de hidratación, porosidad, densidad
de entrecruzamiento, resistencia mecánica, etc.) pueden alterarse y
controlarse fácilmente, con el fin de modificar la velocidad de
liberación de un fármaco determinado.
Estos materiales han sido utilizados como vehículos para inmovilizar,
encapsular y liberar de manera controlada un gran número de sustancias
con actividad fisiológica, tales como: antibióticos, anticoagulantes,
antineoplásicos, anticuerpos, antagonistas de fármacos, anticonceptivos,
etc. Muchos de los estudios con hidrogeles se han centrado en la
liberación de especies de peso molecular relativamente bajo, pero
últimamente ha aumentado el interés por componentes macromoleculares
como proteínas.
2. Incorporación del fármaco dentro del hidrogel
En la mayoría de los
sistemas de liberación controlada, el fármaco se introduce en el
interior de lo que se denomina transportador, siendo éste normalmente un
material polímero.
La incorporación de la
sustancia biológicamente activa dentro del hidrogel puede llevarse a
cabo de dos formas:
- inclusión de dicha sustancia por métodos
puramente físicos, bien introduciendo el xerogel en soluciones
concentradas de la sustancia deseada, seguido de la evaporación del
disolvente cuando el gel ha alcanzado el equilibrio de hinchamiento.
- si el fármaco es suficientemente estable en
las condiciones de síntesis requeridas, incluyendo esta sustancia en la
mezcla inicial de polimerización y obtener así, directamente tras la
reacción, el gel cargado con el fármaco.
La velocidad de liberación
de la sustancia deseada está prácticamente controlada por las
propiedades del polímero, aunque por otra parte, existen otros factores
de menor influencia, tales como el pH del medio en el que se va a
realizar la liberación. Teniendo en cuenta estos factores, es posible
conseguir sistemas de liberación que actúen lentamente y de forma
continua durante largos periodos de tiempo.
Para que la sustancia que se
va a liberar alcance el lugar de liberación deseado, en primer lugar, se
tiene que producir la difusión de la misma desde la superficie de su
transportador hasta el medio que lo rodea y a partir de ahí, mediante un
marcador alcanzará el lugar sobre el
que deberá ejercer su efecto.
Desde su desarrollo como sistemas
de liberación controlada de sustancias bioactivas, los hidrogeles
poliméricos y copoliméricos han sido utilizados para liberar una gran
variedad de sustancias.
3. Liberación
controlada de agentes bioactivos
El comportamiento de liberación de
agentes bioactivos es el resultado del fenómeno de difusión en el
polímero y de restricciones de transferencia de masa en la interfase
polímero/líquido.
Una de las tareas más laboriosas en
el campo de la tecnología de la liberación controlada, reside en el
desarrollo de formulaciones de polímeros (tipo matriz) capaces de
liberar fármacos a velocidad constante durante un tiempo determinado.
Una aproximación es la utilización de polímeros hidrófilos que presenten
la capacidad de hincharse en un medio acuoso, sin disolverse, y de
liberar el fármaco disuelto o disperso en ellos, proporcionando una
velocidad prácticamente constante.
La migración del fármaco al medio
acuoso desde un sistema de esta naturaleza implica un proceso de
absorción de agua o fluido biológico, y otro simultáneo de desorción del
fármaco, mediante un mecanismo de difusión, controlado por el
hinchamiento que sufre el material polimérico.
Los
sistemas poliméricos de liberación de fármacos se pueden clasificar
según la forma de incorporación del fármaco, distinguiéndose
transportadores químicos y físicos.
3.1. Dosificación
controlada por mecanismos físicos
En el caso de
sistemas con unión física entre el polímero y el agente bioactivo, los tipos más
representativos en función del mecanismo de actuación son los sistemas:
- controlados
por difusión,
bien en depósitos o reservorios (membranas), en matrices (monolíticos)
-
controlados por el
disolvente
(sistemas osmóticos y sistemas controlados por hinchamiento).
3.1.1. Sistemas controlados por difusión
La cantidad de
producto bioactivo que llega a una zona determinada de aplicación, se
controla mediante un fenómeno de difusión del compuesto: directamente a
través de la estructura molecular del polímero o a través de macro o
microporos. Sin embargo, el caso más frecuente es una combinación de
ambos mecanismos.
Estos
sistemas pueden presentarse en dos formas bien diferenciadas:
a) Sistemas con
depósito
o sistemas con un núcleo interno que contiene el fármaco. Consisten en
un núcleo de agente activo rodeado por una membrana delgada, homogénea y
no porosa. El principio activo está contenido dentro de una capa de
polímero, la cual puede hincharse o no en el medio biológico donde se
aplica.
El transporte del
fármaco al exterior se da por la disolución del soluto en la
interfase
soluto/polímero y su posterior difusión hacia el exterior a través de la
membrana.
b) Sistemas matrices
o dispositivos monolíticos. En estos sistemas el compuesto bioactivo se
encuentra uniformemente distribuido en un soporte de polímero sólido. El
fármaco puede encontrarse disuelto en la
matriz polimérica o disperso si su contenido
es
mayor que el límite de solubilidad.
La migración del fármaco al medio
se produce por difusión molecular a través del soporte o por difusión a
través de microporos existentes en la matriz polimérica.
3.1.2. Sistemas controlados por el disolvente
Son matrices
poliméricas o sistemas con depósito donde la liberación es controlada
por la penetración de un disolvente, vía ósmosis o hinchamiento.
a) Sistemas
controlados por hinchamiento.
Son sistemas monolíticos en los que el compuesto activo se encuentra
disuelto o disperso en un soporte de polímero
hidrófilo,
entrecruzado o no, el cual se hincha sin disolverse cuando se pone en
contacto con un medio acuoso. En estos sistemas el grado de hinchamiento
(y por tanto la cantidad de fármaco liberada) depende del balance
hidrófilo/hidrófobo de la matriz polimérica y del grado de
entrecruzamiento.
b) Sistemas osmóticos.
Son sistemas compuestos por un núcleo de fármaco rodeado por una
membrana polimérica selectiva al agua. La membrana permite el paso del
agua pero no el del fármaco. La membrana polimérica presenta una pequeña
apertura a través de la cual se libera el fármaco como consecuencia del
aumento de la presión hidrostática.
3.2. Dosificación controlada por vía química
La liberación del
principio activo se produce mediante una reacción química. Esta puede
ser un ataque hidrolítico o enzimático a un enlace débil, ionización o
protonación.
Aunque hay
infinitas posibilidades para el diseño de sistemas conjugados polímero-
fármaco, el modelo más aceptado es el propuesto por Ringsdorf . Dicho
modelo
considera que el enlace covalente
que se produce entre el fármaco y el sistema polimérico debe
establecerse a través de grupos funcionales que puedan ser degradados en
un medio fisiológico. Gracias a la gran cantidad de posibilidades
ofrecidas por la química macromolecular desde un punto de vista
sintético, es posible combinar propiedades como el carácter hidrófilo e
hidrófobo, la reactividad hidrolítica en un medio hidratado o incluso
interacciones específicas con enzimas y receptores.
El modelo teórico sugerido por
Ringsdorf tiene tres importantes componentes que se pueden incorporar a
sistemas macromoleculares mediante la copolimerización de los
correspondientes componentes monoméricos con una composición adecuada y
producir así la mejor acción terapéutica.
- El primer componente está
diseñado para proporcionar sistemas hidro o liposolubles dependiendo del
lugar de acción del fármaco activo. Éste es introducido en la cadena
polimérica como una unidad comonomérica en una composición y una
distribución microestructural apropiadas. Monómeros como el metacrilato
de 2- hidroxietilo, N-vinilpirrolidona, y N-N`-dimetilacrilamida se usan
frecuentemente para la preparación de sistemas altamente hidrófilos e
hidrosolubles.Estos monómeros generan polímeros y copolímeros biocompatibles e hidrosolubles que pueden ser eliminados del
cuerpo humano mediante disolución en fluidos fisiológicos.
- El segundo componente es el
que soporta el agente farmacológico. Consiste en unidades degradables y
no degradables incorporadas a la cadena principal polímérica en la que
el fármaco específico está covalentemente unido por medio de grupos
funcionales. Estos grupos funcionales seleccionados por su actividad
hidrolítica son anhídridos, carbonatos, ésteres, uretanos, o amidas. La
presencia de estos grupos en un sistema macromolecular confiere un
determinado control sobre el mecanismo de biodegradación, la solubilidad
y la liberación del fármaco activo soportado por la matriz polimérica.
Es posible la introducción en el
sistema de un tercer componente para aplicaciones específicas
como un elemento comonomérico con un objetivo determinado para mejorar
la acción del fármaco polimérico. La cadena principal polimérica puede
ser biodegradable (dextrano, albúmina, poli(lisina), poli(ácido
glutámico), poli(D,L lactona), poli(anhídridos)) o bioestable. En el
caso de utilizar cadenas poliméricas bioestables es necesario que el
sistema llegue a ser hidrosoluble después de la ruptura hidrolítica del
residuo lateral que contiene al fármaco.
Los dos tipos principales de
sistemas controlados químicamente son los sistemas bioerosionables, en
los cuales la liberación del fármaco está controlada por la velocidad de
degradación del polímero, y sistemas poliméricos transportadores, en los
que el fármaco está unido covalentemente al polímero a través de un
enlace débil que puede romperse por hidrólisis o enzimáticamente.
3.2.1.Sistemas
bioerosionables
El compuesto activo se encuentra disperso en un material polimérico, el
cual se va erosionando con el tiempo, permitiendo así la liberación del
fármaco. En este tipo de sistemas no es necesaria una eliminación
quirúrgica, puesto que los polímeros biodegradables son gradualmente
absorbidos por el organismo.
En la bibliografía
se han
descrito dos tipos de bioerosión:
- En la
bioerosión en volumen, en función de la velocidad de
penetración del agua en la matriz polimérica, ésta será más o menos
soluble en agua. Por lo tanto, la absorción de agua se sigue mediante un
proceso de erosión que ocurre en todo el volumen del sistema polimérico
sólido. La tendencia habitual de este tipo de erosión es producir una
rápida ruptura en pequeños pedazos.
- En la erosión superficial
la velocidad a la cual el agua penetra en el sistema polimérico es más
lenta que la velocidad de transformación del polímero en un material
soluble en agua y, por lo tanto, esta última se ve limitada por la cara
superficial del sistema sólido. El polímero va perdiendo grosor con el
tiempo, y a su vez mantiene la integridad estructural durante todo el
periodo del proceso de erosión.
Los principales factores que
afectan al proceso de erosión son: la estabilidad química de las cadenas
de polímero, la hidrofobia de la matriz polimérica, la morfología del
polímero, el peso molecular inicial del polímero, el grado de
hinchamiento de la matriz polimérica cargada de fármaco, el proceso de
fabricación, la presencia de catalizadores, aditivos o plastificantes, y
la geometría del sistema.
La susceptibilidad de la cadena de
polímero para ser hidrolizada es uno de los parámetros fundamentales a
tener en cuenta, pero por sí sola no puede predecir la velocidad a la
cual un polímero determinado sufrirá erosión. La velocidad de erosión
observada depende mucho de la habilidad de las moléculas de agua para
penetrar en la matriz polimérica. La hidrofobia del polímero así como la
naturaleza del fármaco, también pueden influir en el grado de bioerosión.
3.2.2. Sistemas con cadenas laterales
El fármaco se
encuentra unido químicamente a una cadena de polímero y se libera por
ruptura hidrolítica o enzimática. La velocidad de liberación del fármaco
puede modificarse si la hidrólisis del enlace es catalizada por enzimas.
|
LOS
POLÍMEROS
